Amyloidová horská dráha pokračuje, protože další velký proces s Alzheimerovou chorobou selže

Nové oznámení farmaceutické společnosti Roche odhalilo neúspěch masivní globální studie fáze 3 testující její nejnovější antiamyloidní léčbu Alzheimerovy choroby. Neúspěch představuje další zvrat v probíhající horské dráze výzkumu, který hledá léky ke snížení hromadění proteinu, který je běžně považován za primární patologickou příčinu Alzheimerovy neurodegenerace.

Nejnovější oznámení společnosti Roche se týkalo prvních výsledků studie fáze 3 testující její anti-amyloidní monoklonální protilátku gantenerumab. Studie zahrnovala téměř 2000 účastníků v raných stádiích Alzheimerovy choroby s mírnou kognitivní poruchou.

Obrovská placebem kontrolovaná studie, zahrnující desítky míst po celém světě, zahrnovala subkutánní injekce nového léku každých čtrnáct dní po dobu delší než dva roky. Na konci období studie byly kognitivní funkce účastníků měřeny pomocí různých nástrojů. Podle předběžných údajů společnosti Roche nedošlo ve skupině s gantenerumabem k žádnému významnému zpomalení poklesu kognitivních funkcí ve srovnání s placebem.

Výsledky přicházejí jen měsíce poté, co další podobná studie testující lecanemab, odlišnou anti-amyloidní monoklonální protilátku, oznámila pozitivní výsledky, zpomalující kognitivní pokles po období 18 měsíců. Tato studie od farmaceutických společností Eisai a Biogen byla prvním výzkumem fáze 3, který kdy prokázal antiamyloidní lék snižující kognitivní pokles ve srovnání s placebem.

Amyloid co?

„Hypotéza amyloidu“ je myšlenka, že hromadění plaků složených z proteinu zvaného beta-amyloid přispívá k základní degenerativní povaze Alzheimerovy choroby. Tato asociace sahá století zpět k německému vědci Aloysiovi Alzheimerovi, který jako první zaznamenal korelaci mezi amyloidními plaky v mozku a demencí.

V 80. letech se hypotéza stala dominantní silou pro většinu výzkumů Alzheimerovy choroby. Vědci se zaměřili na vývoj léčebných postupů ke snížení nebo odstranění nahromadění amyloidu v mozku s nadějí, že by to byl účinný způsob, jak léčit/předcházet Alzheimerově chorobě.

Během posledního desetiletí, po neustálé přehlídce neúspěšných klinických studií proti amyloidu, začalo mnoho výzkumníků zpochybňovat převládající hypotézu. Bylo téměř absolutní zaměření na terapie redukující amyloid slepou uličkou výzkumu? Kolik léčeb zaměřených na amyloid musí selhat, než bude tato hypotéza opuštěna?

V roce 2021 byl svět antiamyloidního výzkumu posílen kontroverzním schválením léku nazvaného Aduhelm (také známého jako aducanumab) FDA. Schválení znamenalo úplně první anti-amyloidní protilátkovou terapii, která kdy byla schválena, ale ne všichni byli přesvědčeni.

Někteří odborníci to označili za „nejhorší schválení léku v nedávné historii USA“ poté, co nezávislý poradní panel FDA tvrdil, že neexistují žádné přesvědčivé důkazy, že lék skutečně funguje. A rozhodnutí schválit lék bylo tak prudké, že vedlo k rezignaci několika klíčových poradců FDA.

Schválení přípravku Aduhlem bylo primárně založeno na klinických důkazech ukazujících, že lék může snížit hromadění amyloidních plaků v mozcích pacientů s Alzheimerovou chorobou. Údaje ze studie však na to nemohly poukázat, což mělo za následek jakékoli významné snížení známek poklesu kognitivních funkcí.

Poté, v roce 2022, po oznámení, že anti-amyloidní protilátka lecanemab snížila akumulaci amyloidního plaku a zpomalila kognitivní pokles, se všechny oči obrátily zpět k hypotéze amyloidu. Možná to byl nakonec ten správný cíl. Možná výzkumníci jednoduše nedodali léčbu dostatečně včas? Možná protilátky zacílené na amlyoid jen potřebovaly optimalizovat?

Pro amyloid není konec

Selhání gantenerumabu ve studii zaměřené na pacienty s velmi časnou fází Alzheimerovy choroby je silnou připomínkou toho, že velká většina antiamyloidních léčebných postupů proti Alzheimerově chorobě selhala ve velkých klinických studiích. Susan Kohlhaasová, ředitelka výzkumu v Alzheimer’s Research UK, uvedla, že tato nová zjištění jsou „mimořádným zklamáním“, ale nemusí nutně znamenat smrt pro léčbu amyloidem.

„Když se na to podíváme společně, data ze studií lecanemab a gantenerumab poskytnou důležité poznatky o tom, proč jeden antiamyloidní lék fungoval lépe než druhý, a to pomůže dále zdokonalit tento přístup k léčbě lidí s Alzheimerovou chorobou,“ řekl Kohlhaas. V klinických studiích je více než 140 potenciálních léků na Alzheimerovu chorobu – většina z nich se zaměřuje na proteiny nebo procesy jiné než amyloid. Zatímco anti-amyloidní léky jsou možná nejblíže k tomu, aby se dostaly k pacientům, nejsou jedinou nadějí na účinnou novou léčbu.“

Prohlášení Asociace pro Alzheimerovu chorobu USA také vyjádřilo zklamání nad výsledky gantenerumabu. Nicméně v souladu s Kohlhaasovými komentáři asociace uvedla, že ze studie gantenerumab se mnohé naučí a antiamyloidní léčba může určitým pacientům stále nabídnout výhody.

„Každá antiamyloidní léčba je testována jiným způsobem a může působit odlišně na protein, který je jedním z charakteristických znaků Alzheimerovy choroby,“ uvedla asociace v prohlášení. „Výzkum jejich účinnosti a bezpečnosti musí pokračovat.“

Jiní vědci, kteří se zabývají výsledky gantenerumabu, jsou rozděleni v tom, co to znamená pro budoucnost antiamyloidních terapií. John Hardy, neurovědec z University College London, je optimistický v tom, že porovnání údajů o gantenerumabu s lecanemabem pomůže nabídnout nové poznatky o tom, „co musí nové látky udělat, pokud jde o odstranění amyloidu, aby měly klinický účinek“.

O něco skeptičtější je Francesco Tamagnini, neurofyziolog z univerzity v Readingu. Nová zjištění nazývá ranou pro přístupy zaměřené na odstranění amyloidu z mozku. Tvrdí, že je „zřejmé“, že u Alzheimerovy choroby mohou být ve hře další základní mechanismy a výzkumníci se nyní musí zaměřit na další.

„Víme, že v mozcích lidí s Alzheimerovou chorobou probíhá řada dalších mechanismů a procesů, z nichž mnohým ještě dobře nerozumíme, a také máme podezření, že se dějí věci, o kterých nevíme. vůbec v různých typech mozkových buněk,“ řekl Tamagnini. „Nyní více než kdy jindy je důležité podporovat více základního výzkumu, abychom pochopili různé způsoby, jak se nemoc vyvíjí, a identifikovali nové cíle pro léčbu.“

Pravdivost antiamyloidního výzkumu ještě více vyvrací nedávno publikovaný komentář mezinárodního týmu radiologů a výzkumníků nukleární medicíny. Tým zpochybňuje platnost celého základu moderního výzkumu amyloidu – amyloidního PET skenu.

Tým tvrdí, že současné zobrazovací techniky PET používané k hodnocení hladin amyloidu v lidském mozku jsou zavádějící a nepřesné. Abbas Alavi z University of Philadelphia a spoluautor článku uvedl, že je možné, že tyto skeny mozku zaměňují poškození mozku vyvolané léčbou za snížení hladiny amyloidu a FDA by se neměla spoléhat na opatření pro schvalování léků.

„Věříme, že tento druh PET skenování je sporný a přivedl FDA v omyl, aby učinil rozhodnutí v rozporu s hlavním posláním agentury ‚chránit a podporovat veřejné zdraví‘,“ řekl Alavi. „Kromě našich obav máme podezření, že provedené amyloidní PET skeny neodrážejí odstranění amyloidu, ale spíše svědčí o zvýšeném poškození mozku vyvolaném terapií.“

Z pohledu farmacie Roche to není konec jejich výzkumu gantenerumabu nebo Alzheimerovy choroby obecně. Probíhají další velké studie fáze 3, které testují lék na různých kohortách pacientů, zejména na těch s časnou akumulací amyloidu v mozku, kteří ještě nevykazují známky poklesu kognitivních funkcí.

Na rozdíl od společností jako Pfizer, které v roce 2018 po několika neúspěšných zkouškách fáze 3 úplně vyšly z výzkumu Alzheimerovy choroby, je Roche postavena vedle několika velkých farmaceutických hráčů, kteří stále pracují na antiamyloidních terapiích.

Ale amyloid už rozhodně není jedinou hrou ve městě.

Přehled z roku 2021 zaměřený na léky na Alzheimerovu chorobu ve výzkumu uvádí více než 100 probíhajících klinických studií, z nichž méně než polovina je zaměřena na amyloid. Ve srovnání s pouhými několika lety se svět výzkumu Alzheimerovy choroby diverzifikoval a probíhající studie testují vše od snížení zánětu mozku po posílení hematoencefalické bariéry.

Asi největší výzvou, které vědci zabývající se Alzheimerovou chorobou čelí, je vypořádání se s neurodegenerativním onemocněním, které může po desetiletí pomalu postupovat, než se objeví známky kognitivního poklesu. Někteří vědci tvrdí, že nemoc může být účinně léčena pouze v nejranějších stádiích, než se objeví demence, což představuje významné výzvy pro náš současný model klinické studie.

Koneckonců, není možné provádět 20leté klinické studie jen proto, abychom otestovali možnost jediného zásahu, který by zabránil demenci. A jak mohou vědci vědět, že presymptomatická léčba skutečně funguje, bez jasného mozkového biomarkeru, jako je amyloid, který nabízí proxy pro progresi onemocnění ve studiích Alzheimerovy choroby?